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基于Pazopanib骨架的HDAC/VEGFR多靶点抑制剂的发现

日期:2018-08-21 来源:Administrator



联合用药虽然能有效克服肿瘤细胞异质性和适应性引起的对单靶点药物不敏感和耐药性问题,但也存在着不同药物间药代动力学性质差异、不良药物-药物相互作用以及患者依从性差等问题。而开发多靶点抗癌药物则有望在克服联合用药上述缺陷的同时,解决肿瘤对单靶点药物的不敏感和耐药性问题。
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发表于国际顶级临床肿瘤学期刊J. Clin. Oncol.(影响因子26.303)上的一项I期临床试验结果表明,HDAC抑制剂能有效逆转晚期实体瘤患者对VEGFR抑制剂Pazopanib产生的耐药性,这为设计、合成HDAC/VEGFR多靶点抗癌先导化合物提供了依据。山东大学药学院张颖杰研究团队基于上市VEGFR抑制剂Pazopanib在VEGFR-2中的对接结合模式和HDAC抑制剂药效团模型,设计、合成了一类基于Pazopanib骨架的HDAC/VEGFR多靶点抑制剂

 

 

体外活性评价结果表明,代表化合物6d不但保持了Pazopanib的多重激酶(VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PFGFRβ,FGFR1,C-Fms和C-Kit)抑制活性和抗血管生成活性,而且具有与临床III期HDAC抑制剂MS-275相当的HDAC抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。6d的细胞内VEGFR和HDAC抑制活性均经Western blot实验证实。大鼠体内药代动力学实验结果表明,6d的口服生物利用度为72%。裸鼠体内抗人结直肠癌HT-29增殖活性测试结果表明,口服50 mg/kg/d 6d与相同剂量Pazopanib(50 mg/kg/d)和高剂量SAHA(100 mg/kg/d)活性相当,且未见明显毒副作用。目前,系统评价6d对Pazopanib耐药肿瘤细胞株的体内外抗癌活性实验正在进行中。
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这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上,文章第一作者是山东大学硕士研究生臧杰(现于丹麦哥本哈根大学攻读博士学位)。相关化合物已申请中国发明专利保护(201710677980.2)。
 

该论文作者为:Jie Zang, Xuewu Liang, Yongxue Huang, Yuping Jia, Xiaoyang Li, Wenfang Xu, C. James Chou, Yingjie Zhang
文章来源:X-MOL
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