欢迎来到上海相辉医药科技有限公司 ! [请登录] 免费注册
服务热线:021-51613915 / 51613950
新闻中心

联系我们

首页 > 新闻中心 > 金催化双环化过程合成稠环和螺环化合物

金催化双环化过程合成稠环和螺环化合物

日期:2018-08-23 来源:Administrator



利用多组分反应可以快速高效地在合成的化合物中引入炔烃等多种易于转化的官能团。将这些官能团进一步转化可以合成结构复杂的杂环化合物(Chem. Soc. Rev.201544, 1836–1860;Chem. Rec.201515, 981–996)。利用这种方法可以构建大量具有潜在生物活性的小分子化合物,对高通量筛选具有重要意义(Med. Chem. Commun., 20123, 1189–1218)。比利时KU LeuvenVan der Eycken教授利用这种策略合成了多种具有潜在生物活性的杂环化合物(Chem. Rec., 201616, 73–83)。

 

最近,他们利用Ugi四组分反应(邻位乙炔基苯甲醛、有机胺、丙炔酸、异腈),在底物合成过程中成功地引入炔烃等易于转化的官能团。同时,利用离子一价金催化剂对炔烃的活化作用进行分子内的双环化过程合成存在于天然产物中的含氮杂环骨架(图1,1a)。反应的路径是由底物的取代基控制的(1b)。当底物中的三级酰胺取代基R3为易于迁移的基团(对甲氧基苄基等),并且二级酰胺的R4为大位阻取代基(叔丁基等)时,反应倾向于路径A生成pyridoisoindolone稠环化合物2;当底物中三级酰胺取代基R3为较不易于迁移的基团(对甲基苄基等),反应倾向于路径B生成spiroisoquinoline-pyrrole-3,5'-dione螺环化合物31035235-26-7

 

图1. 代表性天然产物及底物控制的反应路径

 

通过一系列的条件优化,作者首先确定了合成pyridoisoindolones的最优条件。利用现场生成的IPrAuOTf做催化剂,以1,2二氯乙烷为溶剂,在120 ℃下反应16小时得到最优的产率。随后对该反应的范围和局限性进行研究。首先对炔酰胺部分取代基R1 进行研究。当取代基R1为芳香取代基,烷烃取代基乃至杂芳环取代基时反应均能顺利进行(2a-2h,图2)。随后对苯环上的取代基R2进行研究。当取代基R2为吸电子基团时,反应可以以较高的收率得到目标化合物pyridoisoindolones(2i-2k)。但是取代基R2为供电子基团时不利于此环化过程(2l-2n)。紧接着作者对不同的迁移基团进行重点研究。3',4'-二甲氧基苄基、3',4',5'-三甲氧基苄基以及4'-甲硫基苄基等均可以作为迁移基团(2q-2u)。但是对于2'-甲氧基苄基以及3'-甲氧基苄基反应并未得到目标化合物pyridoisoindolones(2o2p)。同样,迁移基团为4'-甲基苄基,烯丙基时反应也不能的得到相应的pyridoisoindolones(2v2x)。随后对底物中二级酰胺取代基R4的研究发现该取代基的位阻作用对反应路径的选择具有重要的影响。当此取代基位阻较小时(正丁基等),即使当R3为易于迁移的基团4'-甲氧基苄基时,反应只能以较低的收率得到相应的pyridoisoindolones(2aa2ab2ac)。反应的主要产物主要是spiroisoquinoline-pyrrole-3,5'-diones 螺环化合物(3aa3ab3ac)。作者利用邻位乙炔基喹啉甲醛合成底物来尝试此双环化反应,但遗憾的是该底物在作者优化的条件下并没有得到目标产物(2ae)。71597-85-8

 

图2. 反应底物范围以及局限性

 

随后作者选择合适的底物对合成spiroisoquinoline-pyrrole-3,5'-diones 螺环化合物反应条件做了简单的优化,并对底物适应范围做了拓展(图3)。首先对二级酰胺的位阻效应做了进一步的确认(3af-3ag)。对于R4位阻较大底物,反应需要加热50 ℃进行,并且收率相应的会下降(3ah-3aj)。芳基和烷基代取的炔酰R1均适应于此合成螺环化合物(3ak-3an)。末端炔酰胺底物在优化条件下也可应得到螺环化合物(3ao)。同样的,对于苯环的的取代基R1,供电子基团使反应收率下降(3ap),吸电子基团可以以高收率得到相应的螺环化合物(3aq,3ar)。68162-47-0

 

图3. 反应底物范围

 

作者也对基团R3迁移做了简单的机理研究(图4)。通过分子间的交叉反应,仅仅得到分子内迁移化合物2a2ae,从而确认R3的迁移是以分子内反应的方式进行的。796061-08-0http://www.sunwaypharm.com/cn/product/796061-08-0.html

 

图4. 交叉反应

 

总之,该研究充分利用了Ugi四组分反应快速地合成需要的反应底物。对于反应中的取代基进行了充分的研究。最终可以准确的利用底物中不同取代基的控制反应路径,可以快速高效地合成一系列的pyridoisoindolones稠环化合物和spiroisoquinoline-pyrrole-3,5'-diones 螺环化合物。

 

该研究发表在ACS Catalysis,论文第一作者为李正华宋亮亮,通讯作者为田桂龙和 Erik V. Van der Eycken。本文工作感谢国家留学基金委(CSC)提供的资助,同时感谢就职于哈佛大学医学院的Dr. MD. Y. X. Chu等人对文章的建议和修改。

 

该论文作者为:Zhenghua Li, Liangliang Song, Luc Van Meervelt, Guilong Tian, Erik V. Van der Eycken
热产品:61929-24-664837-53-21000802-52-7
上海相辉医药科技有限公司
地址:上海市翔殷路128号D218室(办公室)

网页:www.sunwaypharm.com
电话:021-51613951
手机:5161395
传真:
021-51613950
QQ:207191335
电子邮件:hr@sunwaypharm.com

我公司所列产品如涉及到专利,仅供研发使用;管制产品将严格遵守中国法律和购买客户国法律的规定销售。 © 2010-2017上海相辉医药科技有限公司. All Rights Reserved. CNZZ数据专家(www.umeng.com)