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瑞香烷型二萜类天然产物trigoxyphin A的合成研究

日期:2018-09-17 来源:Administrator



瑞香烷型二萜类天然产物主要分布在瑞香科和大戟科植物中,具有5/7/6三环骨架结构,通常拥有高度氧化的多个连续手性中心和原酸酯结构。该家族天然产物具有多种重要的生物活性,其中抗癌和TRPV1活化受到广泛的关注。基于瑞香烷型的二萜天然产物的复杂结构和高活性一直是合成化学家的研究热点。斯坦福大学的P. A. Wender课题组采用[5+2]环加成策略构建了6/7并环,从而完成了天然产物resiniferatoxin和天然产物类似物C6,C7-epi-yuanhuapin的全合成,做出了前驱性的研究工作;最近,东京大学的M.Inoue课题组采用自由基策略连接五、六元环,实现了resiniferatoxin的第二例全合成。

 

针对瑞香烷型的天然产物trigoxyphin A,四川大学刘波课题组希望利用亲核加成和烯化反应来构建5/7/6环骨架,其中多官能化的六元环片段的构建是合成难点。该片段有5个连续的顺式手性中心、张力大,并且其中两个取代基处于羰基邻位,容易发生消旋化。为了克服上述挑战,他们尝试设计合成了含有5/6双环骨架结构的化合物4,以此来稳定所有的顺式构型。

 

他们从D-酒石酸二酯衍生物出发,利用关键的臭氧化-HWE串联反应和分子内自由基环化反应来分别构建六元环和五元环骨架。接着,经DBU翻转酮羰基邻位取代基得到顺式立体构型的化合物后,他们又利用Wittig反应构建了环外烯基的环己基化合物。然而上述化合物16并不能通过烯丙位氧化或者环外双键异构至环内等转化来构建目标化合物4

作者经过一系列的探索后发现,以化合物14作为底物,利用铁催化的Kumada偶联和硼氢化氧化反应能够实现所需顺式立体中心的构建,最后经几步常规转化,成功得到了trigoxyphin A中多取代的六元环片段4。由于整个合成路线中所涉及的多数反应选择性较好、操作简单、后处理方便,其中多步反应的产物可以不经纯化直接用作下一步反应。该工作可以为最终高效合成天然产物trigoxyphin A作铺垫,相关成果发表在Chemical Communications 上。

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