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木藜芦烷二萜Rhodomolleins XX和XXII的全合成

日期:2019-05-23 来源:Administrator



    作为四环二萜家族的重要成员,木藜芦烷二萜广泛分布于杜鹃花科植物中。迄今为止,已有超过150个木藜芦烷二萜化合物被分离鉴定出来。除了高细胞毒性,这类分子还体现出多种多样的生物活性,如调节钠离子通道、止痛、镇静、杀虫和拒食活性等。从结构上看,大多数木藜芦烷二萜拥有独特的5/7/6/5四环骨架,内含710个手性中心以及密集排布的羟基。由于极具挑战的复杂骨架结构和潜在的重要生物活性,这类分子引起了合成化学家和药物化学家的广泛关注(Phytochem. Rev., 2013, 12, 305)。然而,目前仅有两个课题组报道了对木藜芦烷二萜的全合成工作:1976年,Matsumoto课题组基于仿生的光促山道年重排,以>39步、<0.0005%的总收率率先完成了木藜芦毒素II的接力全合成(Tetrahedron Lett., 1972, 13, 3087; Tetrahedron Lett., 1976, 17, 553);1994年,Shirahama课题组则运用一系列SmI2介导的自由基环化反应,以38步、0.05%的总收率实现了木藜芦毒素III的不对称全合成(Synlett, 1991, 391; J. Org. Chem., 1994, 59, 5532)。此外,Paquette课题组和Williams课题组也分别对山月桂醇及pierisformoside C开展了全合成研究(J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 727; Org. Lett., 2011, 13, 5286)。鉴于上述情况,发展新颖、高效的策略实现木藜芦烷二萜的全合成显得极为迫切,且对于该类天然产物后续的化学生物学功能研究具有重要意义。
 
    近期,浙江大学丁寒锋课题组发展了一条简洁高效的路线实现了木藜芦烷二萜rhodomolleins XX和XXII的首次全合成。他们从商业可得的2-甲氧基-3-羟基苯甲醛出发,以Cu(tbs)2催化的分子内环丙烷化反应为关键步骤快速构建出高度官能团化的A环,再经非对映选择性ODI-Diels-Alder反应构建出5/7/6/6四环骨架。随后,利用Ti(III)介导的环氧还原开环/Beckwith–Dowd重排反应巧妙地将双环[2.2.2]辛烷骨架高效转化为双环[3.2.1]辛烷骨架,同时保证了C14-位羟基的正确构型。通过进一步的官能团转化和相应的氧化态调整,最终以23步、1.1%的总收率以及22步、1.3%的总收率分别完成了rhodomolleins XX及XXII的全合成。值得注意的是,通过在合成前期发展非对映选择性的分子内环丙烷化反应可获得手性纯的5/3双环中间体(93% ee),从而实现这两个天然产物的不对称全合成。
 
    由于构建复杂骨架的简易、高效性,这一新颖的ODI-Diels-Alder反应/骨架重排策略有望广泛应用于具有双环[3.2.1]辛烷特征骨架的四环二萜以及二萜生物碱的全合成,后续工作正在进行之中。
 
这一成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,论文第一作者为余宽博士,通讯作者为丁寒锋教授。
文章来源:X-MOL
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